Блогосфера

Israelis receives Covid-19 vaccine injections in a mobile Magen David Station at the Mahane Yehuda Market in Jerusalem. Photo by Olivier Fitoussi/Flash90

Что и как на нас тестируют

«Гендиректор Pfizer заявил, что Израиль стал большой испытательной лабораторией для их вакцины». Какие мысли появляются у вас при прочтении этого заголовка в газетных статьях? Быть может вам представляется, как на ваших детях тестируют страшные химикаты?

«Гендиректор Pfizer заявил, что Израиль стал большой испытательной лабораторией для их вакцины». Какие мысли появляются у вас при прочтении этого заголовка в газетных статьях? Быть может вам представляется, как на ваших детях тестируют страшные химикаты? Определяют, сколько процентов населения умрет, а сколько станет бесплодными в результате действия экспериментального препарата? В соцсетях сейчас столько ерунды по данному поводу, что пришла пора наконец-то поговорить о клинических испытаниях и о том, почему мы с вами действительно стали в Израиле большой лабораторией, что и как на нас тестируют, и почему хорошо, что на нас это тестируют.

Этот текст будет про научный метод и про статистику. И если с научным методом я еще в ладах, то статистика, к моему стыду, мне пока пригодилась мало.

Итак, как же разрабатывают и испытывают лекарства? Мы не будем рассматривать тут варианты «случайно нашли что-то, что работает», как это было с пенициллином и виагрой. Также оставим за кадром варианты вроде талидомида, который запретили к использованию по причине токсичности, и производителю пришлось срочно искать новое применение (кстати, оно нашлось, а если вам интересно, какое – приглашаю гуглить). Мы будем рассматривать вариант «рационального решения проблемы», когда есть конкретная задача и мы начинаем ее решать, создавая под это дело конкретный препарат. В нашем случае, вакцину.

Итак, все начинается с проблемы. В нашем случае она очевидна – вирус захватил планету и медленно пережевывает ее население. Все сидят в карантинах, ходят в масках и выучили термин «ядерная семья». Проблема налицо. И исследователи, которые гипотетически знают, как ее решать, начинают ее решать.

Я не буду сейчас описывать тут процесс изучения нового вируса, который шел в начале 2020-ого года, как определяли SPIKE как основную мишень и прочая-прочая-прочая. Скажем так. В определенный момент на свете появляется группа исследователей, чаще всего корпоративных (то есть, работающих в корпоративном отделе разработки), которые заявляют: «Мы создали инновационную вакцину, которая заставит клетки организма производить SPIKE и при этом вызовет в месте введения воспаление, что приведет к появлению противовирусного иммунитета». Причем они заранее продумали, как эту вакцину производить, заводы у их нанимателя есть и производственные линии готовы осчастливить человечество пусть не вмиг, но довольно быстро.

Если бы мы с вами жили в голливудском блокбастере, то на этом все бы кончилось. Все бы сразу стали прививаться новым препаратом, героическая собака-хаски привезла бы ее через снежные заносы в далекую бедуинскую деревню, все бы обнялись и поцеловались, а вирус с горестным криком канул бы в небытие…

Если бы мы с вами жили в голливудском блокбастере, то на этом все бы кончилось. Все бы сразу стали прививаться новым препаратом, героическая собака-хаски привезла бы ее через снежные заносы в далекую бедуинскую деревню, все бы обнялись и поцеловались, а вирус с горестным криком канул бы в небытие…

Однако в реально жизни на пути спасителей человечества встает страшный противник – государственный регулятор. Регуляторов таких есть множество разных. В США это FDA – Food and Drug Administration. В Европе – EMA, Европейское Медицинское Агентство. И так далее. В каждой стране свой. В истории медицины не раз и не два возникали ситуации, когда людей начинали лечить от чего-нибудь то алмазной пылью, то заячьим пометом, то сиропом с героином или парами ртути. И люди умирали или становились инвалидами. В какой-то момент все государства одно за другим сказали, что этому нет места в цивилизованном обществе, и ввели регистрацию лекарственных средств. Именно выдачей регистрационных удостоверений препаратом и занимаются государственные регуляторы.

И тут, совершенно внезапно, перестают работать чисто теоретические выкладки. Вы можете быть блистательным ученым и обосновать свою разработку очень складной теорией, которая описывает принципы работы и со всех сторон доказывает, что препарат безопасен и эффективен. Но в регуляторах сидят не ваши коллеги-ученые. Там сидят чиновники, врачи и математики. Ни один из них не понимает вашу науку так как вы, и не хочет понимать. Их интересуют не ваши выкладки (хотя, и они тоже включаются в регистрационное досье, если они есть), а ответы на вполне понятные вопросы. Грубо говоря, у регулятора есть 4 вопроса:

  1. Этот препарат безопасен?
  2. Этот препарат эффективен?
  3. Каковы ограничения, особенности и побочные эффекты данного препарата?

Чтобы ответить на все эти вопросы, нужно вводить препарат настоящим людям, на что тоже нужно получить разрешение регулятора. Потому для начала наши исследователи должны показать безопасность и принципиальную способность работать для нового лекарства на животных. Я говорю «принципиальную способность работать» вместо «эффективность», потому что далеко не всегда есть животные, страдающие тем же самым заболеванием. Для вакцин все просто – их вводят мышам и убеждаются, что мыши не умирают, не демонстрируют ярко выраженных отклонений и при этом у них в организме появляются признаки активации иммунитета – антитела. Эти первичные животные тесты называются «доклинические испытания».

Когда разрешение на тесты на людях получено, начинается самое интересное. На вопросы регулятора нельзя отвечать разом. Нужно идти последовательно, от вопроса к вопросу и после каждого – получать новое разрешение продвигаться дальше. Потому первый наш вопрос – БЕЗОПАСЕН ЛИ ПРЕПАРАТ. Ответ на этот вопрос получают в ходе первой стадии клинических испытаний.

Чтобы ответить на него, исследователям не нужны большие группы испытуемых. Кроме того, если только препарат не является каким-нибудь жизнеспасающим средством химиотерапии с огромными побочными эффектами, им не нужны также больные люди. Если препарат вызывает серьезную побочку, но потенциально спасает жизни, его тестируют сразу на больных. Но вакцина к таким не относится, потому берут здоровых людей. Им начинают вводить наш препарат, причем не только в «рабочей» дозе, но и в повышенных, порой в разы. Жизни этих людей застрахованы, они находятся под наблюдением врачей и вообще заключают договор с фармкомпанией, которая несет ответственность за их здоровье. Потому что препарат новый и непонятно, как он будет действовать.

Много ли людей нужно на такой тест? Вовсе нет. Регулятора пока еще не интересуют такие вещи, как обострение аллергий у аллергиков или проблемы с контролем сахара у диабетиков. Его интересуют общие для всех побочные эффекты. Например, препараты морфия у всех людей вне зависимости от анамнеза вызывают остановку дыхания при передозировке. Именно это и требуется регулятору – дозы токсичности, типы общих побочных эффектов и так далее. Потому тут набирают только здоровых добровольцев без сопутствующих заболеваний. И нужно их всего 20-80 человек, потому что исследуемые эффекты будут проявляться у них всех или почти всех.

После того, как общие побочные эффекты установлены и задокументированы, а также определена минимальная токсическая доза (доза, после которой проявляются самые тяжелые побочные эффекты), регулятор дает разрешение на второй этап клинических испытаний. Он требует ответа на вопрос РАБОТАЕТ ЛИ ЭТО. В случае с лекарствами для второго этапа обычно набирают больных людей и смотрят на них, работает ли препарат. В случае с вакцинами первый и второй этапы часто можно объединить, так как вакцины применяются на здоровых людях с целью предотвратить болезнь. На второй стадии добровольцев делят на 2 группы. Одна получает плацебо, вторая – настоящий препарат и их сравнивают по формальным критериям. В случае с вакцинами, например, смотрят на наличие антител. Чтобы провести такое испытание, количество испытуемых первой фазы нужно просто увеличить вдвое, добавив равную по количеству группу плацебо – и вот у нас уже 40-160 человек в группе.

Тут нужно напомнить, как появлялись на рынке российские вакцины. Их регистрировали как раз на этом этапе. Насколько я помню, на момент регистрации «Спутником» привили 65 добровольцев. Если предположить, что такое же число людей получило плацебо, то всего группа испытуемых составила 130 человек – вполне в духе второй стадии испытаний. Исследователи увидели у получивших вакцину антитела и регулятор дал отмашку – запускайте в производство.

Но то российский Минздрав. Американскую FDA и европейскую EMA антителами не соблазнишь. Нужно еще показать не просто принципиальную способность работать, а клиническую эффективность препарата в полевых условиях. То есть показать, что препарат не просто меняет циферки в анализах, а по-настоящему работает – вылечивает или, в случае с вакцинами, предотвращает болезнь.

Американскую FDA и европейскую EMA антителами не соблазнишь. Нужно еще показать не просто принципиальную способность работать, а клиническую эффективность препарата в полевых условиях. То есть показать, что препарат не просто меняет циферки в анализах, а по-настоящему работает – вылечивает или, в случае с вакцинами, предотвращает болезнь.

И тут на нашем пути появляется статистика. Дело в том, что и регулятор, и производитель лекарства знают, что ни один препарат не будет показывать 100% эффективность. Новое лекарство может работать в 50% случаев. Может работать в 30%. Может не работать вовсе или показать обратную динамику – усугублять заболевание. То есть тут уже не отделаться 50 людьми в группе испытуемых, их нужны как минимум сотни.

Также на этом этапе регулятор начинает требовать от производителя указать, на каких группах населения он собирается применять свой препарат. И требует в ходе третьей стадии показать, что этот препарат будет работать на всех группах. Тут есть и «молодые взрослые», и «люди старшего возраста», и «люди с ВИЧ», и так далее. Необходимость расширить испытания на все целевые группы (и включить аналогичную группу в плацебо) превращает сотни людей в тысячи. Типичные испытания обычного препарата требуют групп в 2-5 тысяч человек, чтобы соответствовать этим требованиям.

В случае с вакцинами есть дополнительное осложнение. Они не лечат заболевание, а предотвращают его. И появление у кого-то из испытуемых настоящей болезни – вероятностный (и довольно маловероятный за те 2-3 месяца, что проходит тест) случай. За время испытаний вакцины Pfizer в группе плацебо заболело меньше 1% людей, а в группе вакцины – на 2 порядка меньше. Если бы в испытаниях принимало участие 1000 человек, то речь шла бы о 10 заболевших в группе плацебо и 0-1 заболевшем в группе вакцины. Слишком мало для выводов. Чтобы эти данные были статистически значимы, количество людей в испытании нужно еще увеличить. В итоге речь идет о десятках тысяч. Задача набрать такое количество испытуемых и каждому обеспечить должный контроль вполне выполнима, хоть и сложна.

После третьего этапа испытаний у нас есть ответ на вопрос, ПОМОГАЕТ ЛИ ЭТО ПРОТИВ НАСТОЯЩЕГО ЗАБОЛЕВАНИЯ. И тут мы с вами можем заметить одну интересную закономерность. Каждый следующий этап испытаний ставил новые вопросы, причем важность этих вопросов падала. Вопрос, УБИВАЕТ ЛИ ПРЕПАРАТ ПАЦИЕНТА намного более важен, чем вопрос ПОМОГАЕТ ЛИ ПРЕПАРАТ ОТ БОЛЕЗНИ. Потому что, если не помогает – вы просто скушали пустышку. А если убивает – вы скушали яд. Причем все менее важные вопросы требуют все большего количества людей в испытаниях для ответа на них. На порядки большего. И соответственно, все большего количества средств со стороны фарм-компании и в итоге, когда препарат попадет на полки магазинов, от нас с вами.

После третьей стадии клинических испытаний мы еще не знаем ответов на все вопросы касательно препарата. Мы просто знаем, что он не убивает здоровых людей и что он предотвращает болезнь с какой-то вероятностью (в случае вакцины). Остается масса других вопросов. Как на препарат отреагируют диабетики? Как отреагируют аллергики? А люди с болезнью Крона? А вдруг содержание пациентом в домашних условиях тарантулов каким-то образом помешает работе препарата? Все это очень специфические вопросы, причем требующие очень специфических групп.

Также есть вопросы и более общего характера. Окей, ваша вакцина предотвращает болезнь с 95%-й вероятностью. Но предотвращает ли она передачу? С учетом, что передача КОВИДа, когда все ходят в масках, является крайне маловероятной, нам придется еще на 2 порядка увеличить нашу группу, чтобы ответить на этот вопрос. Затраты на такое испытание будут астрономическими.

И тут регуляторы пошли на компромисс с производителями. Иначе никакие препараты не достигали бы своей цели. Этот компромисс выражается в 2-х основных уступках. Во-первых, регулятор разрешает производителю собирать ответы на все эти «неважные» вопросы в ходе продаж препарата. То есть если в первых трех стадиях производитель платил за испытания, в четвертой (так называемой пострегистрационной) стадии уже потребители покупают препарат, а производитель собирает их данные.

Если в первых трех стадиях производитель платил за испытания, в четвертой (так называемой пострегистрационной) стадии уже потребители покупают препарат, а производитель собирает их данные

Вторая уступка состоит в том, что препарат разрешается использовать «по врачебному назначению», а производитель может использовать данные после таких назначений. Например, если в группу испытуемых не попали беременные, но медики начинают по собственному разумению его беременным назначать (потому что все обдумали и решили, что риск жизни без препарата превышает риск от него), то производитель может эти данные собирать и использовать для выпуска дополнительных досье на препарат, тем самым получая разрешения на использование и в этой группе.

Кроме того, есть вопросы, на которые в ходе испытаний просто не ответить. Например, «может ли эта вакцина искоренить болезнь в отдельно взятой стране». Этот вопрос задает уже не регулятор. Его задают акционеры и маркетологи производителя, которым нужно повышать продажи препарата.

Поэтому, когда вы видите в соцсетях новости о том, что гендиректор Pfizer назвал нас «глобальной лабораторией», помните – на все по-настоящему важные вопросы вроде «убивает ли препарат» и «работает ли он» уже отвечено. И на нас смотрит весь мир, которому интересно не просто работает ли препарат, а может ли он наконец избавить нас от эпидемии, как нам бы этого всем хотелось.

Автор — фармацевт, иммунолог, аспирант Техниона

Блог авора на ФБ

 

Обсудить на Facebook
@relevantinfo
Читатели, которым понравилась эта статья, прочли также...
Закрыть X
Content, for shortcut key, press ALT + zFooter, for shortcut key, press ALT + x